Реальные данные о гипогликемических явлениях у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа
http://orcid.org/0000-0003-3549-5093
Хенрик Хилл, Пер Клаар, Даниэль Эспес
Введение Гипогликемия всегда представляет собой риск при лечении диабета 1 типа (СД1) и может стать фатальным осложнением. Многие исследования гипогликемических событий основаны на данных, сообщаемых самими пациентами, или сосредоточены на совокупном времени ниже диапазона. Мы обработали данные непрерывного мониторинга глюкозы (НГМ) у детей и подростков с СД1, чтобы изучить все возникающие гипогликемические явления.
Дизайн и методы исследования. Данные CGM (в среднем 168±3 дня) от 214 детей и подростков с СД1 были проанализированы с использованием компьютерных алгоритмов. Пациенты были разделены на три группы на основе оценки HbA1c (eHbA1c): (1) ≤48 ммоль/моль (n=58); (2) 49–64 ммоль/моль (n=113); (3) ≥65 ммоль/моль (n=43). Группы сравнивали по описательным данным и показателям CGM с акцентом на частоту гипогликемических событий.
Результаты. Был зарегистрирован только один случай тяжелой гипогликемии, о котором сообщали сами пациенты, в то время как по данным CGM было выявлено 54 390 случаев гипогликемии (<3,9 ммоль/л (<70 мг/дл)) из которых 11 740 были серьезными (<3,0 ммоль/л). (<54 мг/дл)). В среднем за 24 часа возникало 1,5±0,1 эпизодов гипогликемии, из них 1,2±0,1 были легкими (3,0–3,9 ммоль/л) и 0,3±0,02 тяжелыми. В группе 1 наблюдалась более высокая частота как тотальных, так и легких гипогликемических явлений по сравнению со 2-й и 3-й группами. Однако частота серьезных гипогликемических явлений была одинаковой во всех группах. Отрицательная корреляция наблюдалась для eHbA1c и общих ежедневных и легких гипогликемий (r=-0,57 и r=-0,66 соответственно, p<0,0001), тогда как для серьезных гипогликемий наблюдалась лишь пограничная значимость (r=-0,13, p =0,05).
Выводы. Исследование показывает, что гипогликемические явления являются частым явлением у детей и подростков с СД1, возникающим независимо от общего метаболического контроля. Хотя у пациентов с HbA1c <48 ммоль/моль наблюдалась более высокая частота случаев легкой гипогликемии, увеличения частоты серьезных гипогликемий не наблюдалось.
Введение
Диабет 1 типа (СД1) характеризуется иммуноопосредованным разрушением бета-клеток, продуцирующих инсулин. 1 Это одно из наиболее распространенных хронических заболеваний детского возраста, распространенность которого продолжает расти. 2 3 Чтобы снизить риск долгосрочных осложнений, крайне важно поддерживать уровень глюкозы как можно ближе к нормальному диапазону. Однако это балансирующий акт, поскольку завышенные дозы инсулина вместо этого приводят к гипогликемии. Гликозилированный гемоглобин (т.е. HbA1c) используется в качестве суррогатного маркера долгосрочных (около 12 недель) средних уровней глюкозы и широко изучается с точки зрения риска осложнений. 4–6Однако HbA1c не учитывает колебания уровня глюкозы, и улучшенный HbA1c может маскировать большое количество случаев гипогликемии. Фактически, более ранние исследования показали, что снижение HbA1c увеличивает риск тяжелых гипогликемических явлений. 4, 7, 8 Однако при более современных схемах лечения низкий уровень HbA1c больше не является сильным предиктором тяжелой гипогликемии при СД1. 9–11 Исходя из этого, современные рекомендации по лечению СД1 у детей как в Швеции, так и в Великобритании рекомендуют целевой уровень HbA1c ≤48 ммоль/моль (≤6,5%), хотя и с оговоркой о возникновении тяжелой гипогликемии или частых легких гипогликемических явлений. 12 13Тем не менее, гипогликемия остается наиболее частым острым осложнением СД1. Оно может вызывать широкий спектр симптомов: от легких явлений с сердцебиением, потливостью и дрожью до тяжелых с неврологическими симптомами, судорогами с комой и потенциальной смертью. 14, 15 Даже легкие гипогликемические явления, а также страх перед гипогликемией являются препятствием для достижения оптимального уровня гликемии. Кроме того, гипогликемия оказывает негативное влияние на качество жизни как самих больных, так и членов их семей. 16 Также было показано, что перенесший тяжелую гипогликемию уровень HbA1c повышается, скорее всего, из-за безопасного поведения, что увеличивает риск долгосрочных осложнений. 17
В большом количестве предыдущих исследований частота и возникновение гипогликемии основывались на сообщениях пациентов о тяжелых гипогликемических явлениях. 7 18–20Хотя это имеет большое значение, это также имеет несколько ограничений, включая как предвзятость воспоминаний, так и тот факт, что детям младшего возраста всегда нужна помощь в разрешении гипогликемии, оставляя на усмотрение родителей оценку того, было ли это по определению тяжелым событием или нет. С момента появления устройств непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) у нас теперь есть доступ к огромному количеству данных об уровне глюкозы, что позволяет идентифицировать случаи гипогликемии, о которых сообщают сами пациенты, а также повседневные случаи как легкой, так и серьезной гипогликемии. Это также привело к изменению определения гипогликемии, которое теперь приведено в соответствие с целевыми пределами для показателей амбулаторного отчета о глюкозе для данных CGM (<3,9 ммоль/л) вместо предыдущего определения <3.21 22 Согласно консенсусному руководству по клинической практике Международного общества по педиатрическому и подростковому диабету (ISPAD), гипогликемические явления можно разделить на три группы: (1) клиническое предупреждение о гипогликемии (<3,9 ммоль/л (<70 мг/дл)), ( 2) клинически значимая или серьезная гипогликемия (<3,0 ммоль/л (<54 мг/дл)) и (3) тяжелая гипогликемия, то есть явления, связанные с тяжелыми когнитивными нарушениями, включая кому и судороги, требующие внешней помощи со стороны другого человека. 23Однако в современной практике и в большинстве научных исследований случаи гипогликемии представлены как процент времени, проведенного ниже диапазона (TBR) (т. е. <3,9 и <3,0 ммоль/л), а не как количество конкретных случаев гипогликемии. В текущем исследовании мы сосредоточились на частоте гипогликемических событий и взаимосвязи с общим метаболическим контролем в реальных условиях, основываясь на ретроспективных долгосрочных регистрациях данных CGM у детей и подростков с СД1.
Дизайн и методы исследования
Участники
Данные за период 2018–2021 гг. были собраны у n = 214 пациентов с СД1, наблюдаемых в детской больнице Университета Упсалы. Диагноз СД1 был установлен в соответствии с клинической практикой в Швеции, то есть в соответствии с рекомендациями Шведского общества детской эндокринологии и диабета. Описательные клинические данные были собраны из электронных медицинских карт и Шведского национального диабетического регистра. Пациенты были включены на основании (1) установленного диагноза СД1, (2) наличия данных и (3) возраста ≤19 лет в качестве единственного критерия включения/исключения. Следовательно, метод лечения, клинические описания или характеристики данных CGM не были известны заранее. Из n=214 пациентов n=144 (67%) использовали непрерывную подкожную инфузию инсулина (ППИИ), тогда как n=70 (33%) использовали многократные ежедневные инъекции (МДИ). Из пациентов с CSII только n = 12 (8%) проходили терапию с помощью сенсорной помпы (SAP) с алгоритмами прогнозирующего снижения уровня глюкозы (PLGM). Включенные пациенты были разделены на три группы на основе предполагаемых уровней HbA1c (eHbA1c); 1-я группа: ≤48 ммоль/моль (<6,5%) (n=58), 2-я группа: 49–64 ммоль/моль (6,6–8%) (n=113) и 3-я группа: ≥65 ммоль/моль (≥ 8,1%) (n=43). Пограничные пределы HbA1c были выбраны в соответствии со шведскими педиатрическими рекомендациями по HbA1c, в которых целевой показатель лечения составляет ≤48 ммоль/моль, а для пациентов с HbA1c ≥65 ммоль/моль рекомендуется интенсивный режим лечения и последующее наблюдение, поскольку увеличения долгосрочных осложнений за пределами этого уровня. Включенные пациенты были разделены на три группы на основе предполагаемых уровней HbA1c (eHbA1c); 1-я группа: ≤48 ммоль/моль (<6,5%) (n=58), 2-я группа: 49–64 ммоль/моль (6,6–8%) (n=113) и 3-я группа: ≥65 ммоль/моль (≥ 8,1%) (n=43). Пограничные пределы HbA1c были выбраны в соответствии со шведскими педиатрическими рекомендациями по HbA1c, в которых целевой показатель лечения составляет ≤48 ммоль/моль, а для пациентов с HbA1c ≥65 ммоль/моль рекомендуется интенсивный режим лечения и последующее наблюдение, поскольку увеличения долгосрочных осложнений за пределами этого уровня. Включенные пациенты были разделены на три группы на основе предполагаемых уровней HbA1c (eHbA1c); 1-я группа: ≤48 ммоль/моль (<6,5%) (n=58), 2-я группа: 49–64 ммоль/моль (6,6–8%) (n=113) и 3-я группа: ≥65 ммоль/моль (≥ 8,1%) (n=43). Пограничные пределы HbA1c были выбраны в соответствии со шведскими педиатрическими рекомендациями по HbA1c, в которых целевой показатель лечения составляет ≤48 ммоль/моль, а для пациентов с HbA1c ≥65 ммоль/моль рекомендуется интенсивный режим лечения и последующее наблюдение, поскольку увеличения долгосрочных осложнений за пределами этого уровня.4 Группы сравнивались по описательным данным пациентов и показателям, полученным из CGM, с акцентом на возникновение и частоту гипогликемических событий. Полные описательные данные см. в таблице 1 .
ПОСМОТРЕТЬ В РЕЖИМЕ ОНЛАЙН ПОСМОТРЕТЬ ВСПЛЫВАЮЩЕЕ ОКНО
Таблица 1
Описательные данные и амбулаторные показатели профиля глюкозы участников исследования.
Подготовка данных
Ретроспективные данные CGM были уменьшены до 15-минутных интервалов, чтобы гармонизировать данные между различными моделями CGM, то есть CGM с прерывистым сканированием (isCGM) и CGM в реальном времени (rtCGM). Показатели, полученные с помощью CGM, рассчитывались для всего объема доступных данных для каждого пациента (диапазон 29–200 дней, в среднем 168±3 дня). Рассчитываемые стандартные показатели включают среднее значение глюкозы, стандартное отклонение, коэффициент вариации (CV%), eHbA1c (рассчитывается по формуле: ммоль/моль = средний уровень глюкозы (ммоль/л)×6,94–6,63), % TBR (<3,9 ммоль/л). ), % времени, проведенного в узком диапазоне (TITR, 3,9–7,8 ммоль/л), % времени, проведенного в диапазоне (TIR, 3,9–10,0 ммоль/л) и % времени, проведенного выше диапазона (TAR, ≥10,1 ммоль/л). Л). Кроме того, были выявлены все уникальные случаи гипогликемии. Событие определялось как каждый эпизод с уровнем глюкозы <3,9 ммоль/л, продолжавшийся до тех пор, пока уровень глюкозы не вернулся к ≥3. 9 ммоль/л. Событие классифицировалось как серьезное, если самое низкое значение во время события составляло <3,0 ммоль/л. Для каждого события регистрировали продолжительность, самый низкий уровень глюкозы и время суток. Количество событий нормализовали по дням с показаниями CGM (т.е. событий/24 часа), чтобы можно было сравнить частоту гипогликемии. События, происходящие между 22:00 и 06:00, определялись как ночные гипогликемические явления. Данные CGM были обработаны с помощью собственных компьютерных алгоритмов, разработанных OneTwo Analytics (Solna, Швеция). Описательные клинические данные были собраны из электронных медицинских записей. Данные в основном касались посещений пациентов в течение периода сбора данных CGM, но если в течение этого периода времени не было зарегистрировано ни одного посещения, вместо этого регистрировались данные посещения, ближайшего по времени к этому периоду. Собранные данные включали возраст,
Статистические методы
Статистический анализ проводился с помощью GraphPad Prism V.9.3.0. Сравнение между тремя группами проводилось с помощью одностороннего дисперсионного анализа (Краскала-Уоллиса) с использованием апостериорного критерия Даннетта для множественного сравнения для сравнения с группой 1. Нечисловые параметры сравнивались с использованием критерия χ 2 при сравнении трех групп и точного критерия Фишера . при сравнении двух групп. Сравнение между двумя группами (т. е. MDI и CSII) проводилось с использованием t-критерия Стьюдента для параметров, которые прошли тест нормальности Д’Агостино и Пирсона или критерий Манна-Уитни для ненормально распределенных данных. Корреляции были рассчитаны с помощью рангового теста Спирмена. Данные представлены как средние ± SEM. Значения P <0,05 считались статистически значимыми.
Полученные результаты
Описательные данные
Больные 1-й группы (eHbA1c ≤48 ммоль/моль) были моложе (12,6±0,5 против 15,0±0,5 года, р<0,01) и имели более короткую среднюю продолжительность СД1 (4,2±0,5 против 6,2±0,5 года, р<0,01). ) по сравнению с пациентами 3-й группы (eHbA1c ≥65 ммоль/моль). Кроме того, пациенты в группе 1 имели более низкие суточные дозы инсулина (0,66±0,02 против 0,84±0,05 МЕ/кг/24 часа, р<0,0001) по сравнению с группой 3. Группа 1 реже оснащалась rtCGM по сравнению с isCGM, чем группа 2, но чаще, чем в 3-й группе (р<0,01 соответственно). Мы не наблюдали различий по полу, ожирению, распространенности целиакии или гипотиреоза, а также по модальности лечения (MDI против CSII) или дням с показаниями CGM. Полные описательные данные представлены в таблице 1 .
Общий контроль уровня глюкозы
Как и планировалось, группа 1 имела более низкий eHbA1c и, соответственно, более низкий средний уровень глюкозы и более высокий процент TIR и TITR ( таблица 1 ). Интересно, что TBR также был выше в группе 1 по сравнению с группами 2 и 3 (9,0±0,8 против 5,7±0,4 и 5,2±0,6% соответственно, p<0,01). Все показатели, полученные из CGM, представлены в таблице 1 .
Гипогликемические явления
Примечательно, что за весь период времени был зарегистрирован только один случай тяжелой гипогликемии, о котором сообщили сами пациенты (2-я группа). Это резко контрастирует с 54 390 общими гипогликемическими событиями, выявленными CGM. Из общего числа случаев гипогликемии 11 740 (21%) были серьезными (т. е. <3,0 ммоль/л). Общее среднее число случаев гипогликемии составило 1,5±0,1 случаев/24 часа, из которых 1,2±0,1 были легкими и 0,3±0,02 — серьезными. Другими словами, случаи гипогликемии были обычным явлением и происходили в среднем ежедневно. В группе 1 наблюдалась более высокая частота тотальных и легких гипогликемий по сравнению с группами 2 и 3. Однако частота серьезных гипогликемий была одинаковой во всех группах ( рисунок 1 ). Такая же закономерность выявлена и для ночных эпизодов гипогликемии ( рис. 1).). Интересно, что в группе 1 наблюдалась более короткая продолжительность общих эпизодов гипогликемии как днем, так и ночью, а также серьезных эпизодов гипогликемии в ночное время по сравнению с группой 3 ( рисунок 2 ).
Рисунок 1
Скачать рисунок
Открыть в новой вкладке
Скачать PowerPoint
Рисунок 1
Частота гипогликемических явлений у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. У пациентов с диабетом 1 типа, достигших текущей цели лечения уровня HbA1c ≤48 ммоль/моль, рассчитанного на основе долгосрочных показаний данных непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) (расчетные HbA1c, eHbA1c), наблюдается более высокая частота как общего, так и легкого диабета (HbA1c, eHbA1c). 3,0–3,9 ммоль/л) гипогликемические явления (А, Б), но несерьезные (<3,0 ммоль/л) гипогликемические явления (С). Такая же закономерность наблюдалась и при сравнении только гипогликемических явлений, возникающих в ночное время (22:00–06:00), то есть у пациентов, достигших целевого значения eHbA1c ≤48 ммоль/моль, наблюдалась более высокая частота тотальных и легких гипогликемических явлений (D , E), но не серьезные гипогликемические явления (F). Общая когорта n=214 пациентов была разделена на три группы в зависимости от eHbA1c: eHbA1c ≤48 ммоль/моль (n=58), eHbA1c 49–64 ммоль/моль (n=113) и eHbA1c ≥65 ммоль/моль (n=43). Значения представлены как отдельные значения, а среднее значение ± SEM указано на рисунке. ****Р<0,0001.
фигура 2
Скачать рисунок
Открыть в новой вкладке
Скачать PowerPoint
фигура 2
Продолжительность гипогликемии. Для каждого участника рассчитывали среднюю продолжительность (мин) общих гипогликемических событий и серьезных гипогликемических событий. Пациенты с самым высоким средним расчетным уровнем HbA1c (eHbA1c) (≥65 ммоль/моль) имели более длительную среднюю продолжительность гипогликемии по сравнению с пациентами с самым низким средним уровнем eHbA1c (<48 ммоль/моль) (A), но не для серьезных случаев. гипогликемические явления (<3,0 ммоль/л) (Б). В ночное время (22:00–06:00) у пациентов с самым высоким средним значением eHbA1c наблюдалась более длительная продолжительность как общих гипогликемических событий (C), так и серьезных гипогликемических событий (D) по сравнению с пациентами с самым низким средним значением eHbA1c. Общая когорта из n=214 пациентов была разделена на три группы по eHbA1c: eHbA1c ≤48 ммоль/моль (n=58), eHbA1c 49–64 ммоль/моль (n=113) и eHbA1c ≥65 ммоль/моль (n=113) и eHbA1c ≥65 ммоль/моль (n=58). =43). Значения представлены как отдельные значения, а среднее значение ± SEM указано на рисунке. *Р<0,05.
Корреляции гипогликемических событий и общего контроля уровня глюкозы
Мы наблюдали отрицательную корреляцию между eHbA1c и общими ежедневными и легкими гипогликемическими событиями (r=-0,57 и r=-0,66 соответственно, p<0,0001), тогда как для серьезных гипогликемических событий наблюдалась пограничная значимая корреляция (r=-0,13, p =0,05) ( рисунок 3 ). Как и ожидалось, наблюдалась положительная корреляция между TBR и частотой гипогликемических событий ( дополнительная онлайн-таблица 1).). В соответствии с корреляциями eHbA1c, TIR также положительно коррелировал как с общим количеством гипогликемических событий, так и с легкими гипогликемическими событиями (r=0,32 и r=0,51 соответственно, p<0,0001). Интересно, что для случаев серьезной гипогликемии вместо этого мы наблюдали отрицательную корреляцию с TIR (r=-0,17, p=0,015). TAR отрицательно коррелировал как с общим количеством гипогликемических событий, так и с легкими гипогликемическими событиями (r=-0,52 и r=-0,63 соответственно, p<0,0001), но не с серьезными гипогликемическими событиями (r=-0,06, p=0,36). Вариабельность уровня глюкозы, выраженная в CV%, положительно коррелировала с общим числом случаев гипогликемии и с серьезными гипогликемическими событиями (r=0,37 и r=0,64 соответственно, p<0,0001), но не с легкими событиями (r=0,13, p=0,06). ). С другой стороны, для SD глюкозы: отрицательная корреляция наблюдалась с общим количеством гипогликемических событий (r=-0,17, p=0,012) и легкой гипогликемией (r=-0,37, p<0,0001), но не с серьезными гипогликемическими событиями; что касается CV%, то наблюдалась положительная корреляция (r=0,26, p<0,0001).
Дополнительный материал
[bmjdrc-2023-003485supp001.pdf]
Рисунок 3
Скачать рисунок
Открыть в новой вкладке
Скачать PowerPoint
Рисунок 3
Корреляция частоты гипогликемических событий с расчетным HbA1c (eHbA1c). Корреляция была рассчитана на основе eHbA1c на основе показаний непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) и частоты гипогликемии для всей группы n = 214 детей и подростков с диабетом 1 типа. Наблюдалась отрицательная корреляция между eHbA1c и общим количеством ежедневных случаев гипогликемии (А) и легких гипогликемий (В). Для случаев серьезной гипогликемии наблюдалась пограничная значимая корреляция с eHbA1c (C). Корреляции были рассчитаны с использованием рангового теста Спирмена. Линии (A) и (B) представляют собой простую линейную регрессию, а пунктирные линии — 95% доверительные интервалы.
При корреляции гипогликемических событий с описательными клиническими параметрами мы обнаружили, что возраст отрицательно коррелирует как с общим количеством гипогликемических событий, так и с легкими гипогликемическими событиями (r=-0,33 и r=-0,44 соответственно, p<0,0001), но не с серьезными событиями (r =−0,05, p=0,45). Интересно, что продолжительность заболевания отрицательно коррелировала с легкими гипогликемическими явлениями (r=-0,15, p=0,029), но положительно с серьезными явлениями (r=0,23, p<0,001). Мы не наблюдали корреляции между эпизодами гипогликемии и ежедневной потребностью в инсулине. Все рассчитанные корреляции представлены в дополнительной онлайн-таблице 1 .
Гипогликемические явления у пациентов с MDI по сравнению с CSII
Пациенты, применявшие МДИ, были несколько старше (14,1±0,4 против 12,6±0,3 года, р<0,01), имели меньшую продолжительность СД1 (4,5±0,4 против 5,6±0,3 года, р<0,01) и более высокое наличие ожирения по сравнению с пациентами с использованием CSII (40,1% против 26,6%, р=0,041). Мы не обнаружили различий между двумя методами лечения в отношении eHbA1c, TIR, TBR или любых других параметров профиля глюкозы в амбулаторных условиях. Также не было различий в частоте гипогликемических событий; однако наблюдалась тенденция к небольшому увеличению частоты случаев легкой гипогликемии у пациентов, принимавших CSII (1,25±0,06 против 1,07±0,07 событий/24 часа, p=0,052). Пациенты с МДИ имели большую среднюю продолжительность гипогликемии (61,9±3,0 против 53,2±2,2 мин, р<0,01), а также тяжелых гипогликемических явлений (64,9±4,2 против 49,4±3,3 мин, р<0,001). Это справедливо и при анализе длительности ночных гипогликемических событий (96,4±6,4 против 82,0±4,4 мин, р=0,021), а также ночных серьезных гипогликемических событий (91,0±6,9 против 68,0±4,9 мин, р<0,01). В наборе данных было только n=12 пациентов с CSII, у которых была PLGM, но у этих лиц мы наблюдали более короткую продолжительность гипогликемии по сравнению с остальными пациентами, использующими инсулиновую помпу (n=132) (35,3±3,1 против 54,5). ±2,4 мин, р<0,01). Однако это не может объяснить разницу по сравнению с пациентами, принимавшими MDI, поскольку продолжительность гипогликемии в этой группе была больше даже по сравнению с пациентами, принимавшими CSII, после исключения пациентов с PLGM (62,5±3,0 против 54,5±2,4 мин, p=0,043). ). Все описательные и полученные из CGM данные для сравнения пациентов с MDI и CSII представлены в 4±6,4 против 82,0±4,4 мин, р=0,021), а также ночные серьезные гипогликемические явления (91,0±6,9 против 68,0±4,9 мин, р<0,01). В наборе данных было только n=12 пациентов с CSII, у которых была PLGM, но у этих лиц мы наблюдали более короткую продолжительность гипогликемии по сравнению с остальными пациентами, использующими инсулиновую помпу (n=132) (35,3±3,1 против 54,5). ±2,4 мин, р<0,01). Однако это не может объяснить разницу по сравнению с пациентами, принимавшими MDI, поскольку продолжительность гипогликемии в этой группе была больше даже по сравнению с пациентами, принимавшими CSII, после исключения пациентов с PLGM (62,5±3,0 против 54,5±2,4 мин, p=0,043). ). Все описательные и полученные из CGM данные для сравнения пациентов с MDI и CSII представлены в 4±6,4 против 82,0±4,4 мин, р=0,021), а также ночные серьезные гипогликемические явления (91,0±6,9 против 68,0±4,9 мин, р<0,01). В наборе данных было только n=12 пациентов с CSII, у которых была PLGM, но у этих лиц мы наблюдали более короткую продолжительность гипогликемии по сравнению с остальными пациентами, использующими инсулиновую помпу (n=132) (35,3±3,1 против 54,5). ±2,4 мин, р<0,01). Однако это не может объяснить разницу по сравнению с пациентами, принимавшими MDI, поскольку продолжительность гипогликемии в этой группе была больше даже по сравнению с пациентами, принимавшими CSII, после исключения пациентов с PLGM (62,5±3,0 против 54,5±2,4 мин, p=0,043). ). Все описательные и полученные из CGM данные для сравнения пациентов с MDI и CSII представлены в 01). В наборе данных было только n=12 пациентов с CSII, у которых была PLGM, но у этих лиц мы наблюдали меньшую продолжительность гипогликемии по сравнению с остальными пациентами, использующими инсулиновую помпу (n=132) (35,3±3,1 против 54,5). ±2,4 мин, р<0,01). Однако это не может объяснить разницу по сравнению с пациентами, принимавшими MDI, поскольку продолжительность гипогликемии в этой группе была больше даже по сравнению с пациентами, принимавшими CSII, после исключения пациентов с PLGM (62,5±3,0 против 54,5±2,4 мин, p=0,043). ). Все описательные и полученные из CGM данные для сравнения пациентов с MDI и CSII представлены в 01). В наборе данных было только n=12 пациентов с CSII, у которых была PLGM, но у этих лиц мы наблюдали более короткую продолжительность гипогликемии по сравнению с остальными пациентами, использующими инсулиновую помпу (n=132) (35,3±3,1 против 54,5). ±2,4 мин, р<0,01). Однако это не может объяснить разницу по сравнению с пациентами, принимавшими MDI, поскольку продолжительность гипогликемии в этой группе была больше даже по сравнению с пациентами, принимавшими CSII, после исключения пациентов с PLGM (62,5±3,0 против 54,5±2,4 мин, p=0,043). ). Все описательные и полученные из CGM данные для сравнения пациентов с MDI и CSII представлены в 1 против 54,5±2,4 мин, р<0,01). Однако это не может объяснить разницу по сравнению с пациентами, принимавшими MDI, поскольку продолжительность гипогликемии в этой группе была больше даже по сравнению с пациентами, принимавшими CSII, после исключения пациентов с PLGM (62,5±3,0 против 54,5±2,4 мин, p=0,043). ). Все описательные и полученные из CGM данные для сравнения пациентов с MDI и CSII представлены в 1 против 54,5±2,4 мин, р<0,01). Однако это не может объяснить разницу по сравнению с пациентами, принимавшими MDI, поскольку продолжительность гипогликемии в этой группе была больше даже по сравнению с пациентами, принимавшими CSII, после исключения пациентов с PLGM (62,5±3,0 против 54,5±2,4 мин, p=0,043). ). Все описательные и полученные из CGM данные для сравнения пациентов с MDI и CSII представлены втаблица 2 .
ПОСМОТРЕТЬ В РЕЖИМЕ ОНЛАЙН ПОСМОТРЕТЬ ВСПЛЫВАЮЩЕЕ ОКНО
Таблица 2
Сравнение описательных данных и показателей, полученных из CGM, между пациентами, получавшими многократные ежедневные инъекции и непрерывную подкожную инфузию инсулина.
Обсуждение
Наши реальные данные CGM ясно показывают, что гипогликемия является частым явлением среди детей и подростков с СД1. Большой интерес представляет тот факт, что в наборе данных было зарегистрировано в общей сложности 11 740 случаев серьезной гипогликемии (<3,0 ммоль/л), в то время как за тот же период времени было зарегистрировано только одно событие тяжелой гипогликемии. Это большое несоответствие может иметь ряд причин, и важно иметь в виду, что события, классифицированные как серьезные на основе числового уровня глюкозы, не показывают, вызвали ли они какие-либо симптомы или потребовали помощи, что тяжелое событие по определению делает. . Тем не менее, эта большая численная разница между серьезными и тяжелыми гипогликемическими эпизодами подчеркивает ограничения использования самооценочных гипогликемических эпизодов. Интересно, мы обнаружили, что количество серьезных гипогликемических событий положительно коррелирует с продолжительностью заболевания, то есть количество серьезных гипогликемических событий увеличивается с течением времени. Это согласуется с нашим недавним наблюдением, основанным на сообщениях о тяжелых гипогликемических явлениях, которые чаще встречаются у педиатрических пациентов с быстрым снижением уровня эндогенного С-пептида.24 В текущей когорте данные о C-пептиде не были доступны, но было бы очень интересно изучить, как меняется частота серьезных гипогликемических явлений в зависимости от прогрессирующей потери выработки эндогенного инсулина.
Было обнаружено, что за последние десятилетия в развитых странах снизилась частота тяжелых гипогликемий у детей и подростков, а низкий уровень HbA1c больше не связан с увеличением частоты тяжелых гипогликемий благодаря современным подходам к лечению. 9–11 Это было частью аргументации в пользу снижения целевого уровня HbA1c до ≤48 ммоль/моль, как это реализовано в Швеции и Великобритании. 12,13 В этом исследовании мы использовали eHbA1c на основе длительных регистраций CGM для сравнения групп, что, как ранее было доказано, хорошо коррелирует с лабораторными измерениями. 25Мы обнаружили, что, хотя наблюдалось увеличение как общего числа гипогликемических событий, так и легких гипогликемических событий, не наблюдалось увеличения частоты серьезных гипогликемических событий у пациентов с eHbA1c ≤48 ммоль/моль. При этом как общее количество случаев гипогликемии, так и случаи легкой гипогликемии отрицательно коррелировали с eHbA1c, тогда как для серьезных гипогликемических событий наблюдалась только пограничная значимая корреляция с eHbA1c (r=-0,13, p=0,05). Однако наблюдалась отрицательная корреляция между серьезными гипогликемическими событиями и TIR, что также подтверждает мнение о том, что общее улучшение гликемического контроля не связано с более частыми серьезными гипогликемическими событиями. Также в группе с eHbA1c ≤48 ммоль/моль общая продолжительность гипогликемических явлений как днем, так и ночью была короче по сравнению с группой с самым высоким eHbA1c (≥65 ммоль/моль). В ночное время это также справедливо для случаев серьезных гипогликемий.
Согласно Согласованному руководству по клинической практике ISPAD 2022 г., 23TBR должен быть менее 4%. В нашем исследовании, основанном на реальных данных, ни одна из групп не соответствует этому критерию. Фактически, у тех, кто достиг цели лечения HbA1c, средний TBR был в два раза выше, чем предусмотрено в руководствах (9,0 ± 0,8%, что соответствует 2,2 часам в день), и более частые случаи легкой гипогликемии по сравнению с двумя другими группами. Важно подчеркнуть, что национальные рекомендации Великобритании и Швеции учитывают частоту случаев гипогликемии, аспект, который не учитывается в действующем стандарте представления данных CGM, несмотря на то, что это часть рекомендаций, используемых в клинической практике. . Кроме того, насколько нам известно, не существует четкого и общепринятого определения того, что следует считать частыми эпизодами. Следовательно, это является текущей проблемой с клинической точки зрения при принятии более строгого целевого показателя HbA1c, поскольку в настоящее время мы не отслеживаем должным образом частоту легких или серьезных гипогликемических явлений. Это имеет большое значение с точки зрения пациента, поскольку жизненный опыт часто возникающих гипогликемических явлений во время повседневной деятельности резко отличается от одного более длительного эпизода уровня глюкозы 3,8 ммоль/л в ночное время. Однако два разных сценария теоретически могут привести к одинаковому проценту TBR. Кроме того, с течением времени гипогликемические явления могут также способствовать развитию долгосрочных осложнений. Хотя основные механизмы еще не полностью описаны, существуют публикации, которые предполагают, что гипогликемия является фактором риска долгосрочных когнитивных осложнений.26, 27 Следовательно, помимо аспекта качества жизни, важно контролировать и стремиться свести к минимуму количество случаев гипогликемии.
В Швеции НГМ стала стандартом лечения, и лишь небольшое количество педиатрических пациентов до сих пор используют самоконтроль уровня глюкозы в крови (СМКГ). Наши данные содержат данные о глюкозе, полученные как с помощью isCGM, без прогнозирующих предупреждений о гипогликемических событиях, так и с помощью rtCGM с такими предупреждениями. Ранее было показано, что обе эти системы потенциально способны снижать гипогликемию, 28–29 , хотя снижение выше при использовании rtCGM с функцией оповещения. 30 Таким образом, в условиях, когда SMBG по-прежнему является стандартом лечения, можно ожидать, что TBR будет еще дальше от целевого показателя в 4%.
Случаи легкой гипогликемии положительно коррелировали с TIR и отрицательно с TAR, в отличие от серьезных событий, которые отрицательно коррелировали с TIR, но не коррелировали с TAR. Кроме того, серьезные гипогликемические явления положительно коррелировали как с CV%, так и с SD глюкозы, что указывает на то, что у пациентов с серьезными гипогликемическими явлениями уровень глюкозы более колеблется, при этом время, проведенное в желаемом диапазоне глюкозы, смещается в сторону TBR, в то время как TAR, к сожалению, не изменяется. Это согласуется с предыдущим исследованием, в котором вариабельность уровня глюкозы независимо предсказывала время, проведенное в состоянии гипогликемии. 31
Что касается метода лечения инсулином, группа, получавшая CSII, была более молодого возраста и имела более длительную продолжительность СД1, чем группа MDI. Вероятно, это можно объяснить современным клиническим подходом, при котором MDI чаще всего является модальностью по умолчанию, инициируемой после постановки диагноза, и более активным подходом к оснащению детей младшего возраста инсулиновыми помпами после дебюта. В отличие от предыдущих исследований, которые показали более низкий уровень HbA1c у пациентов, получавших CSII, по сравнению с теми, кто получал MDI, 32, 33мы не обнаружили различий в eHbA1c. Однако в группе с CSII наблюдалась более короткая продолжительность гипогликемии по сравнению с группой MDI, но по другим показателям CGM различий не наблюдалось. К концу периода сбора данных на рынок вышла SAP-терапия с алгоритмами PLGM, но только n=12 (8%) пациентов с CSII лечились такими инсулиновыми помпами. PLGM может приостановить терапию инсулином, когда гипогликемия прогнозируется или присутствует, и было показано, что использование PLGM сокращает время, затрачиваемое на гипогликемию, по сравнению с терапией только SAP. 34 35Таким образом, такие инсулиновые помпы могут повысить вероятность достижения цели комбинированного лечения — уровня HbA1c <48 ммоль/моль без частых гипогликемических явлений. Кроме того, совсем недавно в клинических условиях были внедрены помпы с автоматизированными системами доставки инсулина (AID), также известные как замкнутый контур, что может еще больше повысить вероятность достижения целевых показателей гликемии, одновременно снижая частоту гипогликемии. 36–39
Сильные стороны и ограничения
Данные CGM за длительные периоды времени в реальных условиях в сочетании с клиническими описательными данными из электронных карт пациентов являются ключевыми преимуществами этого исследования. Вычисление количества гипогликемических событий в дополнение к TBR также является преимуществом, поскольку несоответствие между ними может иметь серьезные последствия для жизненного опыта гипогликемии.
При гармонизации данных rtCGM и isCGM путем уменьшения показаний до 4 в час гипогликемические события теоретически могли быть пропущены, что подчеркивало бы частоту гипогликемии. С другой стороны, продолжительность коротких эпизодов гипогликемии могла быть завышена.
Из-за ретроспективного характера исследования нам не хватает данных о факторах, влияющих на гипогликемию (таких как физическая активность, режим сна и т. д.), что является ограничением. Кроме того, у нас нет данных относительно симптомов гипогликемии и/или качества жизни в зависимости от частоты гипогликемии. Также может иметь место ряд ложных гипогликемических явлений (т. е. понижение уровня компрессии), которые могут особенно влиять на количество и продолжительность гипогликемических явлений в ночное время. Кроме того, набор данных содержит значения глюкозы, полученные от разных типов датчиков, что приводит как к различиям в отношении точности, так и к последствиям для повседневного управления гипогликемией в зависимости от того, имеет ли датчик функцию сигнализации или нет. Также, данные были собраны в одном центре, и было бы интересно проверить эти результаты на национальном уровне, а также сравнить с данными из других стран, в которых подход к лечению гипогликемии может отличаться. Будущие проспективные исследования, собирающие данные CGM о гипогликемических явлениях в сочетании с регистрацией симптомов, искажающих факторов, лечением гипогликемии и данными, касающимися качества жизни, крайне необходимы и будут иметь большое клиническое значение.
Заключение
Это одноцентровое исследование показывает, что гипогликемические явления являются частым явлением у детей и подростков с СД1, возникающим независимо от общего метаболического контроля. Хотя у пациентов с HbA1c <48 ммоль/моль наблюдалась более высокая частота случаев легкой гипогликемии, увеличения частоты серьезных гипогликемий не наблюдалось. Другими словами, мы обнаружили, что в реальных условиях цели лечения в отношении HbA1c могут быть достигнуты без увеличения частоты серьезных или тяжелых гипогликемических явлений, но не без увеличения частоты легких гипогликемических явлений. Кроме того, гипогликемический целевой показатель TBR <4% установлен в Согласованных рекомендациях по клинической практике ISPAD от 2022 года 23.не встречалось ни в одной из наших обследованных групп. Будущие исследования реальных данных CGM необходимы, чтобы выяснить, смогут ли недавно представленные насосы с системами AID помочь закрыть этот пробел.